Un estudio evidencia la capacidad de intervenir en una anomalía presente en el 11% de las patologías hereditarias. Si bien los tratamientos fundamentados en ARN mensajero han acreditado su efectividad para elaborar vacunas víricas o abordajes contra el cáncer, sus aplicaciones aún se encuentran en una fase inicial. La revista Science difunde un trabajo preclínico que exhibe el potencial del ARN de transferencia para combatir decenas de afecciones genéticas.
En la investigación tomada como patrón, la patología tratada es la fibrosis quística, aunque el alcance de esta solución va mucho más allá. Los científicos sostienen que podría emplearse para abordar múltiples afecciones provocadas por la misma falla en las instrucciones genéticas. Los procesos infecciosos de la fibrosis, la falta de fuerza de la distrofia muscular de Duchenne o las convulsiones del síndrome de Dravet constituyen manifestaciones disímiles, pero su origen es coincidente y obedece a una falla similar a una errata tipográfica.
Para emplear los datos preservados en el ADN y transformar esas directrices en los componentes proteicos que constituyen la dermis, el músculo cardíaco o diversas hormonas, la estructura celular duplica inicialmente la información en ARN mensajero, molécula que traslada la secuencia a microscópicos centros de producción denominados ribosomas. En ese punto, el contenido se interpreta en grupos de tres caracteres y las unidades proteicas se van estructurando hasta la aparición de un mandato de detención, momento en que se concluye el proceso para continuar con el siguiente segmento.
Por lo general, el sistema ópera de manera adecuada, pero resulta suficiente modificar una sola letra en el ADN para que la señal de alto se posicione indebidamente. Esa errata tipográfica se denomina mutación sin sentido y desencadena la formación de cadenas proteicas incompletas que pierden su funcionalidad. Esta clase de alteraciones subyace en cerca del 11% de los padecimientos genéticos e hereditarios en humanos, convirtiéndose en un objetivo prioritario para la medicina.
La fibrosis quística representa uno de estos padecimientos. En una de cada diez personas diagnosticadas, una señal de detención mal ubicada en el gen CFTR —encargado de estructurar la proteína que nivela el flujo de sales en la célula— ocasiona que esta pierda su función. El desequilibrio entre el agua y el sodio incrementa la densidad de los fluidos corporales, obstruyendo las vías respiratorias o digestivas.
Un equipo de científicos de la Universidad de Toronto (Canadá) presenta en Science un método para recuperar la elaboración correcta de la proteína alterada en la fibrosis quística mediante modelos celulares, organoides de pacientes y roedores. De acuerdo con los investigadores, este procedimiento podría trasladarse a decenas de condiciones surgidas por fallas tipográficas equivalentes.
La propuesta parte del uso de una variante artificial de ARN llamada ARN de transferencia, idónea para conseguir que la maquinaria celular omita el mandato prematuro de detención. La dificultad histórica residía en que estas moléculas exhibían poca estabilidad interna, desencadenaban procesos inflamatorios y resultaba complejo conducirlas hasta los tejidos afectados.
Para solventar tales inconvenientes, los investigadores aprovecharon los hallazgos del desarrollo de inmunizaciones contra la covid. En aquel escenario, se constató que inyectar ARN directamente causaba que el sistema inmunitario lo identificara como un agente externo y lo eliminara antes de cumplir su cometido. La solución consistió en aplicar un ajuste químico a modo de camuflaje para facilitar el ingreso celular sin activar una respuesta defensiva.
En este ensayo y en pruebas previas con ARNt sintético sucedía un patrón similar de degradación acelerada y ataque inmunitario. Luego de probar diversas alteraciones químicas, hallaron una modificación que actuó como protección y previno la destrucción del ARNt al ser administrado por inhalación.
Adicionalmente, el grupo de la Universidad de Toronto rediseñó las nanopartículas lipídicas, diminutas esferas de grasa semejantes a las que transportan ARN en vacunas contra la covid o el melanoma. En este caso, las adecuaron para desplazar ARNt —una molécula de menor dimensión— hacia el espacio intracelular. Este vehículo optimizado representa uno de los avances más destacados del trabajo, dado que una terapia capaz de enmendar errores de lectura génica carece de utilidad si no arriba al órgano objetivo, en este escenario, el pulmón.
A pesar de que el método solo se ha puesto a prueba en modelos animales y requerirá años de desarrollo para certificar su seguridad y efectividad en pacientes, los autores sugieren que la administración podría efectuarse mediante un nebulizador para dirigir las nanopartículas de grasa hacia la vía aérea y los pulmones. Una vez en el tejido pulmonar, las esferas atravesarían la densidad mucosa y liberarían el ARNt corrector. Debido a que el ARN no altera el ADN de forma permanente y la célula lo metaboliza de manera habitual, el abordaje requeriría dosis periódicas para sostener la elaboración regular de la proteína.
“Existen múltiples clases de mutaciones generadoras de patologías, muchas de las cuales impactan a un grupo reducido de individuos, de modo que elaborar un abordaje génico independiente para cada alteración particular resulta sumamente complejo”, explica Bowen Li, responsable principal del proyecto. “Con las intervenciones de ARN de transferencia, nuestro propósito radica en estructurar un camino terapéutico global capaz de abordar la misma anomalía en diversos genes y padecimientos, incluyendo condiciones poco frecuentes que hoy carecen de alternativas de tratamiento eficaces”, añade.
La metodología resulta prometedora, aunque la transición de los organoides y roedores a las personas tomará tiempo, a pesar de que el recorrido previo con las tecnologías de ARN acelere los lapsos. Los ensayos en modelos animales han mostrado que la inhalación continuada de nanopartículas lipídicas puede inducir inflamación pulmonar, por lo que se deberá certificar que las estructuras de grasa portadoras del ARNt sean inocuas tras periodos prolongados de uso.
Si los tratamientos génicos actuales operan como herramientas destinadas a reparar una falla puntual, el procedimiento presentado funciona como una solución integral capaz de enmendar el mismo tipo de error en múltiples genes. Aunque resta camino para su aplicación clínica, marca una orientación distinta frente a los padecimientos hereditarios, entendiéndolos no como miles de alteraciones aisladas, sino como agrupaciones de trastornos que comparten una dinámica común y pueden responder a una respuesta unificada.
Fuente: elpais.com